Com quatro integrantes, o time precisa trabalhar junto para escapar da cidade, tomada pelos infectados, e há pouco espaço para o individualismo. A atmosfera de "survival horror" é clara e os cenários, ambientados em uma versão contemporânea dos Estados Unidos, variam entre urbanos e rurais. Ao final de cada campanha, é preciso esperar em um local por um veículo de resgate.

Os quatro sobreviventes da catástrofe que trouxe o caos ao planeta são: Bill, um veterano do Vietnã com habilidades de combate; Louis, gerente de uma cadeia de lojas de eletrônicos; Zoey, filha adolescente de uma família rica; e Francis, um rude grandalhão. Naturalmente, as habilidades de cada um dos personagens devem ser exploradas para cumprir as missões e manter-se vivo.

Do lado dos infectados, vale o mesmo princípio, mas enquanto os humanos usam armas, aqui as características distintas são determinadas pelas mutações. A classe "boomer", por exemplo, pode vomitar sangue na vítima, o que atrai hordas de infectados, enquanto a "smoker" tem uma enorme língua que puxa o adversário. Na disputa, quando um humano morre, ele volta à ação após um certo tempo; já os infectados apenas continuam vindo, em grandes quantidades.

As campanhas são conectadas e têm uma série de mapas, que também são ligados entre si, levando até um desafio final. Não há muito enredo a não ser simplesmente a busca pela sobrevivência.